Czopki (łac. suppositorium) to dość specyficzna postać leku przeznaczona do stosowania doodbytniczego, dopochwowego lub docewkowego. W języku potocznym terminem czopki określa się głównie formę leku stosowaną doodbytniczo, leki dopochwowe nazywa się globulkami (łac. globuli vaginales, ovula vaginalia, suppositoria vaginalia), a docewkowe pręcikami (łac. baccili medicati, stylli). W zależności od składu, działają miejscowo lub stopniowo uwalniają substancję aktywną – wchłanianą przez błonę śluzową i transportowaną bezpośrednio do krwioobiegu. Substancje lecznicze o działaniu miejscowym zazwyczaj posiadają właściwości przeciwzapalne, przeciwświądowe, ściągające, czy w przypadku przeznaczenia dopochwowego – przeciwgrzybiczne, przeciwbakteryjne i przeciwpierwotniakowe. Środki wykazujące działanie ogólne to najczęściej leki rozkurczowe, uspokajające oraz niesterydowe leki przeciwzapalne. Podawanie leków w ten sposób eliminuje ich drogę przez układ pokarmowy i pierwsze przejście przez wątrobę, co przy wolniejszym metabolizmie tych leków znacząco zwiększa ich biodostępność. Udowodniono, że po podaniu doodbytniczym możliwe jest wchłonięcie nawet 50-70% leku do krążenia ogólnego. Kolejną zaletą tej formy leków jest fakt, że można je podawać zarówno niemowlętom, jak i osobom nieprzytomnym, czy wymiotującym. Dodatkowo taka forma pozwala na wykorzystanie substancji aktywnych, które z uwagi na swoje właściwości chemiczne są nietrwałe w środowisku kwasowym lub działają niekorzystnie na przewód pokarmowy, przez co wykluczona jest doustna droga podania.
W Polsce głównym dokumentem standaryzującym sposób wykonania i właściwości biochemiczne czopków jest Farmakopea Polska wydawana przez Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, przy czym nadmienić należy, że aktualnie obowiązujące wydanie XII (2020r.) jest tożsame z Farmakopeą Europejską, będąc jej polskojęzycznym tłumaczeniem. Planowane jest wydanie FP XIII, które obowiązywać ma w latach 2023-2025. W laboratoriach Jagiellońskiego Centrum Innowacji dbamy, by wszelkie wykonywane przez nas oznaczenia były zgodne z najnowszymi wymaganiami. Warto zauważyć, że zasady stosowania w Polsce wymagań farmakopealnych określone zostały w art. 25 ustawy z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne.
BADANIA DOSTĘPNOŚCI FARMACEUTYCZNEJ
Określenie dostępności farmaceutycznej jest jednym z niezbędnych elementów charakteryzacji leku wprowadzanego na rynek. W warunkach laboratoryjnych dostępnością farmaceutyczną jest ilość substancji leczniczej uwalniającej się z czopka i rozpuszczającej się w otaczającym go płynie. Na podstawie tego parametru można określić też szybkość procesu i wyznaczyć krzywą uwalniania substancji – niezbędne do oceny skuteczności terapii danym lekiem. Jedynie substancja uwolniona i rozpuszczona może zostać wchłonięta przez błonę śluzową i zainicjować swoje działanie farmakologiczne. Na profil uwalniania substancji leczniczej z czopków ma wpływ wiele zmiennych, dlatego też ich dostępność farmaceutyczna jest wrażliwa na wiele czynników, takich jak technologia produkcji, czy zastosowane substancje pomocnicze. Fakt ten może zostać wykorzystany w procesie reformulacji i do zmodyfikowania składu leku celem uzyskania np. preparatu o przedłużonym uwalnianiu.
NA DOSTĘPNOŚĆ FARMACEUTYCZNĄ CZOPKÓW WPŁYWAJĄ BEZPOŚREDNIO:
• rodzaj podłoża i szybkość jego deformacji
• rozpuszczalność substancji leczniczej
• stopień rozdrobnienia substancji leczniczej
• współczynnik podziału olej/woda
• zastosowane substancje pomocnicze (np. związki powierzchniowoczynne)
• przenikalność substancji leczniczej przez błony biologiczne
BADANIE SZYBKOŚCI UWALNIANIA SUBSTANCJI LECZNICZEJ
Badania API (ang. Active Pharmaceutical Ingredient) są istotnym elementem pozwalającym na ocenę jakości wytworzonej postaci leku, powtarzalności procesu produkcyjnego różnych serii oraz zachodzących zmian w trakcie przechowywania produktu leczniczego, które mogą wpłynąć na dostępność farmaceutyczną leku (w piśmiennictwie opisywano liczne problemy z tym związane, łącznie z całkowitym brakiem uwalniania substancji leczniczej). Stosowanych jest kilka metod badania dostępności farmaceutycznej z czopków i globulek. Jeszcze do niedawna żadna z nich nie była rekomendowana jako metoda standardowa. Obecnie Ph. Eur. do badania uwalniania substancji leczniczej ze stałych lipofilowych postaci leku zaleca aparat przepływowy. Natomiast z czopków i globulek na podłożach hydrofilowych stosuje się aparat łopatkowy i koszyczkowy.
Badanie szybkości uwalniania substancji czynnej leku w Jagiellońskim Centrum Innowacji wykonywane jest aparatem ERWEKA DFZ 720 z wykorzystaniem metody przepływowej. Badanie w aparacie przepływowym polega na przepuszczaniu ze stałą szybkością (pomiędzy 4 ml/min i 50 ml/min) płynu akceptorowego przez komorę przepływową, z umieszczonym w jednym z naczyń czopkiem. Badanie odbywa się ze stale monitorowaną i utrzymywaną temperaturą na poziomie 37°C (±0,5). W czasie badania, w określonych odstępach czasu pobiera się płyn akceptorowy przepływający przez komorę z czopkiem i oznacza w nim stężenie substancji czynnej.
BADANIE CZASU DEFORMACJI I ROZPADU
Oprócz wykonania badania szybkości i profilu uwalniania substancji leczniczej z czopków, należy pamiętać by wyznaczyć także czas rozpadu i czas całkowitej deformacji czopków, w temperaturze zadanej 37°C. Mechanizm uwalniania składa się zazwyczaj z dwóch etapów. Pierwszym etapem uwalniania substancji leczniczej z czopka jest jego deformacja lub rozpad, drugim rozpuszczanie substancji czynnej. Duże znaczenia ma podłoże, z którego czopek został wykonany. Jeśli jest ono lipofilowe, to deformacja polega na stopieniu się czopka pod wpływem temperatury własnej ciała, czas ten nie powinien przekraczać 15 minut. Jeśli natomiast podłoże jest hydrofilowe to rozpuszcza się on w otaczającym go płynie ustrojowym, w tym przypadku maksymalny czas deformacji to 60 minut. Dopiero wówczas substancja jest uwalniana i następuje jej wchłanianie. Dzięki temu badaniu jesteśmy w stanie określić czas, którego substancja lecznicza potrzebuje na rozpoczęcie działania farmaceutycznego od momentu jej podania. Jako ciekawostkę warto dodać, że badania wykazały, iż rodzaj stosowanego podłoża może mieć wpływ na rozmieszczenie leku w poszczególnych partiach odbytnicy oraz szybkość jego wchłaniania. Podłoża lipofilne rozpuszczają się w obrębie całej odbytnicy, te hydrofilne jedynie w jej dolnej części.
W laboratoriach JCI do oznaczenia czasu rozpadu wykorzystywany jest aparat ERWEKA ST35. Przyrząd wyposażony jest w trzy obrotowe stacje testowe, z których każda znajduje się w czterolitrowym szklanym naczyniu z mieszadłem magnetycznym (dołączanym w razie potrzeby w celu zwiększenia hydrodynamiki). Dodatkowo aparat posiada termostatyczną łaźnię wodną oraz zintegrowany przepływowy system grzewczy.
CZYSTOŚĆ MIKROBIOLOGICZNA
Określając jakość czopków, nie można pominąć parametru jakim jest ich czystość mikrobiologiczna. Czopki, jako substancje wprowadzane bezpośrednio do organizmu, powinny spełniać określone wymogi czystości:
• nie więcej niż 1000 bakterii i 100 grzybów w jednym gramie leku
• brak drobnoustrojów z gatunków: Staphylococcus aureus
• nie więcej niż 100 drobnoustrojów z rodzaju Enterobacteriaceae i innych pałeczek Gram-ujemnych w 1 gramie leku
a dodatkowo w przypadku globulek dopochwowych, leki te muszą być wolne także od bakterii z gatunków: Pseudomonas aeruginosa i Escherichia coli.
Jeśli jesteś producentem czopków to w Laboratoriach Jagiellońskiego Centrum Innowacji możemy wykonać dla Ciebie wszystkie niezbędne badania tej formy leków.
Skontaktuj się w tej sprawie z:
dr Dominika Szot-Przewrocka