Woda jest jednym z najczęściej stosowanych surowców w przemyśle farmaceutycznym. Służy nie tylko jako materiał wyjściowy produktów leczniczych, lecz także jako medium do mycia, rozcieńczania, rozpuszczania, jest też wykorzystywana w procesach produkcyjnych i analitycznych. Biorąc pod uwagę szerokie spektrum jej zastosowań oraz potencjalne ryzyko mikrobiologiczne i chemiczne, woda farmaceutyczna podlega ścisłym wymaganiom jakościowym. Dwa najważniejsze jej typy to WFI (Water for Injections), PW (Purified Water). Choć każda z nich określana jest jako „woda o jakości farmaceutycznej”, ich właściwości, sposób wytwarzania i przeznaczenie różnią się od siebie.
Woda oczyszczona jak i woda do iniekcji są wytwarzane z wody pitnej spełniającej wymogi określone przepisami prawa wydanymi przez właściwy organ przy użyciu metod takich jak: destylacja, odwrócona osmoza, dejonizacja, filtracja membranowa, wymiana jonowa lub dezynfekcji UV. Krytyczne jest utrzymanie jej jakości po wytworzeniu, stąd konieczność projektowania zamkniętych systemów cyrkulacyjnych wykonanych ze stali nierdzewnej (316L), z zachowaniem odpowiedniej temperatury i higienicznej konstrukcji. Niezależnie od technologii, systemy produkcji wody muszą być zaprojektowane tak, aby uniemożliwić rozwój biofilmu. Właśnie dlatego często utrzymywane są w temperaturze 80°C lub z zastosowaniem dezynfekcji gorącą wodą, ozonem lub parą.
Woda oczyszczona – Purified Water (PW)
Purified Water to woda o wysokim stopniu czystości, lecz bez wymogu jałowości. Jej główne zastosowanie to produkcja produktów farmaceutycznych niewymagających podania pozajelitowego, takich jak syropy, tabletki czy zawiesiny doustne. Służy również do mycia opakowań, sprzętu produkcyjnego oraz powierzchni w strefach czystych.
Zgodnie z wymaganiami Farmakopei Europejskiej (Ph. Eur., monografia 0008) woda oczyszczona musi spełniać następujące kryteria:
- całkowita liczba drobnoustrojów tlenowych (maks. 100 CFU/ml),
- całkowity węgiel organiczny (≤ 0,5 mg/l)
- przewodność właściwa (≤ 4.3 µS/cm w 20°C)
- azotany (≤ 0,2 ppm)
- wygląd – bezbarwna, przezroczysta ciecz.
Woda do wstrzykiwań – Water for injections (WFI)
Woda do wstrzykiwań to woda o najwyższych wymaganiach jakościowych, przeznaczona do produkcji leków podawanych pozajelitowo. Może być używana bezpośrednio jako rozpuszczalnik (np. do przygotowywania roztworów infuzyjnych) lub po dalszym przetworzeniu, jako składnik substancji czynnych (API) czy w procesach liofilizacji.
Woda do wstrzykiwań musi spełniać bardziej restrykcyjne wymagania niż woda oczyszczona. Według wymagań Farmakopei Europejskiej woda powinna spełniać następujące limity:
- całkowita liczba drobnoustrojów tlenowych (maks. 10 CFU/100ml),
- całkowity węgiel organiczny (≤ 0,5 mg/l)
- przewodność właściwa (≤ 1,1 µS/cm w 20°C)
- endotoksyny bakteryjne (0,25 IU/ml)
- wygląd – klarowna i bezbarwna ciecz
- aluminium dla wody do sporządzania roztworów do dializ – 10 ppb.
Tradycyjnie woda do wstrzykiwań wytwarzana była wyłącznie poprzez destylację. Od 2017 r. Farmakopea Europejska dopuszcza również alternatywne metody, takie jak wieloetapowa odwrócona osmoza połączona z elektrodejonizacją lub ultrafiltracją i promieniowaniem UV, ale pod warunkiem zapewnienia równoważności jakościowej i skutecznej kontroli mikrobiologicznej.
Aqua Pro Injectione (AP)
Warto wspomnieć o wodzie AP, czyli Aqua pro injectione, to łacińskie określenie wody do wstrzykiwań, często używane na opakowaniach jednostkowych, w recepturach i dokumentacji farmaceutycznej. Termin ten nie oznacza innego rodzaju wody, jest to po prostu nazwa handlowa lub oficjalna łacińska nazwa tej samej jakości co WFI. Wymagania jakościowe, metody wytwarzania i zastosowania są tożsame z wodą do wstrzykiwań.
Różnice praktyczne i decyzje technologiczne
Choć zarówno woda oczyszczona i woda do wstrzykiwań, to typy wody farmaceutycznej, różnice między nimi są fundamentalne zarówno z punktu widzenia bezpieczeństwa produktu, jak i wymagań regulacyjnych. Wybór między wodą oczyszczoną i wodą do wstrzykiwań nie jest arbitralny i wynika z przeznaczenia produktu końcowego. Woda oczyszczona może być używana wszędzie tam, gdzie nie ma ryzyka wprowadzenia wody do sterylnego środowiska lub do organizmu drogą pozajelitową. Z kolei woda do wstrzykiwań musi być stosowana w produkcji leków jałowych, do rozcieńczania substancji do iniekcji oraz do końcowego mycia sprzętu mającego kontakt z lekami parenteralnymi.
Z perspektywy systemów jakości, woda farmaceutyczna, zwłaszcza woda do wstrzykiwań, uznawana jest za substancję wysokiego ryzyka. Wymaga systematycznego monitorowania (m.in. codzienne pomiary przewodności, TOC, testy mikrobiologiczne, kontrola biofilmu), walidacji procesów wytwarzania oraz okresowych przeglądów systemów dystrybucyjnych. Systemy wody podlegają kwalifikacjom: od IQ i OQ (kwalifikacja instalacyjna i operacyjna) po PQ (kwalifikacja procesowa), zgodnie z wytycznymi GMP (Annex 15 oraz Annex 1 EU GMP).
Należy pamiętać o tym, że nieprzestrzeganie odpowiednich standardów dla rodzaju wody w zależności od procesu może prowadzić do poważnych niezgodności GMP, wstrzymania serii lub nawet ryzyka dla pacjenta (np. wystąpienie reakcji gorączkowej spowodowanej endotoksynami).
Warto też dodać, że woda farmaceutyczna w systemie cyrkulacyjnym powinna być używana natychmiast po pobraniu. Próbki pobierane do badań muszą być analizowane jak najszybciej. Pamiętajcie, że Przechowywanie wody w zbiornikach luzem bez cyrkulacji może prowadzić do rozwoju mikroorganizmów. Oczywiście w przypadku gotowych postaci wody do wstrzykiwań (np. ampułek, worków), obowiązuje data ważności określona przez wytwórcę. Po otwarciu takie pojemniki należy traktować jak produkty o krótkim terminie ważności, co w praktyce oznacza zazwyczaj maksymalnie 24 godziny.
Wymagania GMP, Ph. Eur., USP i WHO
Woda do celów farmaceutycznych podlega regulacjom różnych organizacji międzynarodowych: Farmakopei Europejskiej (Ph. Eur.), United States Pharmacopeia (USP), World Health Organization (WHO) oraz wytycznym GMP (Annex 1 i 15).
Farmakopea Europejska zawiera konkretne monografie dla PW (0008) i WFI (0169), opisujące m.in. wymagania dla TOC, przewodności, czystości mikrobiologicznej, metod produkcji i kontroli. USP <1231>dodatkowo dostarcza bardziej szczegółowych wytycznych praktycznych, w tym metod sanityzacji, zarządzania systemami i kwalifikacji. Natomiast WHO w dokumencie TRS 970 podkreśla m.in. znaczenie zapobiegania powstawania biofilmu oraz dostarcza informacje dotyczące dobrych praktyk produkcji wody farmaceutycznej. Obejmuje on zarówno normy jakości wody, jak i zalecenia dotyczące projektowania, walidacji, monitorowania oraz eksploatacji systemów cyrkulacyjnych używanych w przemyśle farmaceutycznym. Z punktu widzenia GMP, Annex 1 nakłada dodatkowe wymagania na systemy wody wykorzystywane w produkcji sterylnej, w tym zaleca utrzymywanie systemu w temperaturze powyżej 70 °C oraz prowadzenie ciągłego monitoringu krytycznych parametrów (TOC, CFU, przewodność). Annex 15 definiuje wymagania dotyczące kwalifikacji i walidacji systemów.
Producenci farmaceutyczni muszą pamiętać, że wymagania dotyczące wody farmaceutycznej mogą się różnić w zależności od regionu (np. FDA w USA przez długi czas nie akceptowała WFI z RO), dlatego firmy działające globalnie muszą uwzględniać najbardziej restrykcyjne podejście.
Znaczenie zgodności z regulacjami
Najczęściej odnotowywane niezgodności podczas inspekcji takich organów jak: GIF, EMA, FDA, WHO dotyczą wody. Główne problemy to przekroczenia mikrobiologiczne, brak kontroli endotoksyn, niewłaściwe podejście do walidacji systemów uzdatniania, a także błędne wykorzystanie wody oczyszczonej tam, gdzie wymagana jest woda do wstrzykiwań. Dla zapewnienia bezpieczeństwa pacjenta i jakości produktu końcowego, firmy farmaceutyczne muszą nie tylko utrzymywać parametry wody w granicach specyfikacji, lecz także stosować podejście oparte na analizie ryzyka (Quality Risk Management), które uwzględnia możliwe punkty krytyczne w całym łańcuchu wytwarzania wody (od ujęcia wody surowej po punkty poboru).
Problemy praktyczne z jakością wody
W praktyce zakładowej najczęstszymi problemami są: przekroczenia mikrobiologiczne CFU, obecność biofilmu, skoki przewodności, wzrost TOC, obecność martwych stref i nieprawidłowe pobieranie próbek. Biofilm to cienka warstwa mikroorganizmów osadzająca się na powierzchniach systemu dystrybucji, zwłaszcza w punktach o niskim przepływie lub przy nieprawidłowej konstrukcji instalacji.
Niedostateczna temperatura w systemach WFI (<70°C) sprzyja namnażaniu bakterii i powstawaniu biofilmu. Przekroczenia TOC mogą świadczyć o kontaminacji organicznej. Często są one wynikiem użycia materiałów nieodpowiednich dla kontaktu z wodą farmaceutyczną lub niedostatecznego płukania. Wzrost przewodności może z kolei sugerować awarię systemu uzdatniania (np. zużycie membran RO).
Częstym powodem fałszywych wyników są natomiast błędy w pobieraniu próbek (dotykanie końcówki, niewystarczająca ilość odpuszczonej wody ). Dlatego kluczowe są szkolenia, regularne przeglądy instalacji oraz odpowiednie procedury monitoringu. Szkolenia z zakresu obsługi i monitorowania systemów wody powinny obejmować nie tylko operatorów ale i personel z działu utrzymania ruchu i kontroli jakości. Muszą też przede wszystkim obejmować tematy takie jak: prawidłowe pobieranie próbek, zasady sanityzacji, rozpoznawanie alarmów, działania w przypadku awarii, a także podstawy mikrobiologii i GMP. Głównym celem takich szkoleń jest uświadomienie personelowi, że jakość wody nie zależy tylko od instalacji, ale też od ludzi. Jak się okazuje w praktyce, często to nie błędy technologiczne, a brak świadomości personelu prowadzi do kontaminacji. Dlatego szkolenia powinny być prowadzone cyklicznie i co ważne, powinny być praktyczne, z odniesieniem do realnych przypadków z konkretnego zakładu.
Walidacja i kwalifikacja systemów PW/WFI
Kwalifikacja systemów uzdatniania i dystrybucji wody farmaceutycznej obejmuje trzy etapy:
- IQ (kwalifikacja instalacyjna),
- OQ (kwalifikacja operacyjna)
- PQ (kwalifikacja procesowa).
IQ obejmuje m.in. sprawdzenie zgodności komponentów z dokumentacją techniczną. OQ potwierdza, że system działa zgodnie z założeniami (pomiar przepływu, temperatury, sterowania). PQ trwa zwykle co najmniej 30 dni a nawet rok i umożliwia obserwację zmian sezonowych ciągłego monitoringu w warunkach rzeczywistej pracy, z oceną wszystkich parametrów jakościowych.
Walidacja systemu wody musi być dokumentowana, a każde odstępstwo musi być formalnie ocenione. Ponowna kwalifikacja przeprowadzana jest standardowo w wyznaczonych odstępach czasu oraz jest konieczna w przypadku zmian w instalacji, dłuższych przestojów, modernizacji lub niezgodności w wynikach monitoringu. Farmakopea Europejska nie definiuje szczegółowo procesu kwalifikacji dlatego zaleca się korzystanie z wytycznych Annexu 15, a także dokumentów takich jak ISPE Baseline Guide Vol. 4: Water and Steam Systems.
Każda zmiana w systemach wody, jak np.: zmiana metody uzdatniania (np. z destylacji na RO), wymiana komponentów, zmiana harmonogramu sanityzacji czy nawet zmiana producenta filtrów, muszą być objęte formalnym procesem zarządzania zmianą (Change Control). Zgodnie z wymaganiami GMP, każda zmiana powinna być poprzedzona analizą ryzyka zgodnie z zasadami ICH Q9.
Analiza ta powinna uwzględniać m.in. wpływ zmiany na produkt końcowy, integralność systemu wody, konieczność aktualizacji dokumentacji (SOP, plany monitoringu), czy ponownej kwalifikacji oraz zgodność z obowiązującą w danym obszarze Farmakopeą ( Ph. Eur. , USP) i GMP.
Dla każdej instalacji wody farmaceutycznej musi istnieć kompletna dokumentacja zawierająca:
- projekt techniczny,
- plany kwalifikacji,
- zapisy z IQ/OQ/PQ,
- harmonogramy przeglądów i dezynfekcji,
- rejestry alarmów,
- dokumentację kalibracji czujników,
- raporty trendów z monitoringu.
Warto mieć świadomość, że audytorzy zwracają szczególną uwagę na spójność danych, reakcje na odchylenia, ciągłość kwalifikacji i kompletność CAPA (Corrective and Preventive Actions). Dobrą praktyką jest analiza trendów jakościowych wody co najmniej raz na kwartał. Takie raporty pomagają identyfikować potencjalne ryzyka zanim dojdzie do odchyleń.
Systemy alarmowe i działania po odchyleniach
Instalacje wody oczyszczonej/wody do wstrzykiwań powinny być nadzorowane przez odpowiednie systemy monitorowania danych. Kontrola powinna obejmować takie parametry jak: temperatura, przepływ, przewodność, poziom TOC i stan filtrów. W przypadku przekroczenia wartości granicznych, system powinien automatycznie alarmować operatora oraz rejestrować dane w formie elektronicznej.
Odchylenia od specyfikacji (tzw. OOS – out of specification) wymagają uruchomienia procedury CAPA, która obejmuje analizę przyczyn pierwotnych, działania natychmiastowe, długoterminowe i dokumentację. Przykładowe działania naprawcze to dezynfekcja termiczna, wymiana membran, zmiana punktów poboru lub przebudowa fragmentu instalacji. Ważne jest, aby każda reakcja na odchylenie była proporcjonalna do zagrożenia i dobrze udokumentowana.
Podsumowanie
Zrozumienie różnic między wodą oczyszczoną a wodą do wstrzykiwań ma kluczowe znaczenie dla każdego zakładu farmaceutycznego. Woda oczyszczona, znajduje zastosowanie w mniej krytycznych procesach, podczas gdy woda do wstrzykiwań wykorzystywana jest tam, gdzie wymagany jest najwyższy poziom czystości mikrobiologicznej i chemicznej. Odpowiednie projektowanie, monitorowanie i kwalifikacja systemów wody farmaceutycznej stanowią fundament skutecznego systemu zapewnienia jakości, bez którego nie jest możliwa zgodność z regulacjami GMP ani bezpieczeństwo produktu leczniczego.
Bibliografia:
- European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) – Monografie 0008 (Purified Water) i 0169 (Water for Injections)
- USP <1231> – Water for Pharmaceutical Purposes
- WHO Technical Report Series No. 970 – Annex 2: Guidelines on Good Manufacturing Practices for Water
- EU GMP Guidelines – Annex 1 (Manufacture of Sterile Medicinal Products) i Annex 15 (Qualification and Validation)
- EudraLex Volume 4 – GMP Guidelines
- FDA Guidance for Industry – Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing